王珪祖籍成都华阳，幼时随叔父迁居舒州（今安徽省潜山县），后代都成了舒州人。
王珪秉性宽厚沉稳，谦和礼让。他勤思苦学，天资过人，落笔则出语惊人。宋仁宗庆历二年（1042年），高中进士甲科第二名（榜眼）。初任扬州通判，后被召入京城在集贤院值班，随又为三司盐铁判官、修起居注、进知制诰再以翰林学士知开封府。母逝，假归服丧三年，后复被召入京城，为学士兼侍读。
嘉祐七年（1062年），宋仁宗宴宝文阁作飞白书，命王珪诚岁月姓名，分赐侍臣，欧阳修得双幅大书，王珪夹题八字云：“嘉祐御礼赐欧阳修。”仍于绢尾书翰林学士臣王珪奉圣旨题。
后议立太子，中书召他起草诏书，他说：“此大事也，非当面接受圣旨不可！”第二天，仁宗亲自召见，他对仁宗说：“天下臣民早就希望立太子，以免生乱。这次果真是陛下的圣意么？”仁宗道：“朕意已决。”他再拜称贺以后，才退而起草。
宋英宗即位，理应提升草诏人，但因有人将他在中书召见时拒不草诏事进了谗言，疑他对已不忠，于是，置而不理，以观后效。
治平四年（1067年），英宗忽然召他入内殿，升他为端明殿学士，赐他龙盘金盒，安慰他说：“从前误信人言，今天朕已疑窦尽消了！”
宋神宗最爱王珪的文采，即位后，提升他为翰林学士承旨，专为朝庭草拟重大典章。
熙宁三年（1070年），拜参知政事。
熙宁九年（1076年），进同中书门下平章事、集贤殿大学士。
元丰元年（1078年），改革官制（元丰改制），超授王珪为银青光禄大夫。
元丰五年（1082年），拜尚书左仆射兼门下侍郎。
元丰六年（1083年），封郇国公。
元丰八年（1085年），神宗患病，他请皇太后立延安郡王为太子。太子立，是为宋哲宗。于是拜他为金紫光禄大夫，进封岐国公。同年五月十八日（6月12日），卒于任中，享年六十七岁，追赠太师，谥号文恭。
绍圣（1094年－1098年）年间，因邢恕等人诬陷，王珪被追贬为万安军司户参军，削夺诸子官籍。徽宗即位，归还他赠谥。蔡京掌权时，又剥夺追回所赠谥号。政和（1111年－1118年）年间，再次恢复赠谥。