铁死亡是由膜磷脂上的多不饱和脂肪酸部分过度过氧化引起的。常见的铁死亡反应由GPX4依赖和非GPX4依赖两种方式调节，前者主要有三种磷脂（磷脂酰乙醇胺[PE]、磷脂酰丝氨酸[PS]和磷脂酰肌醇[PI]）参与铁死亡。PHLDA2是一种对磷脂具有高亲和力的膜相关蛋白，ALOX12能够通过其脂氧合酶活性特异性氧化游离的多不饱和脂肪酸。那么，不依赖GPX4的PHLDA2是如何启动铁死亡的？
第一步，PHLDA2能够将ALOX12募集到特定的磷脂上
研究PHLDA2与不同类型磷脂的结合亲和力，发现PHLDA2对PA、PS、PI和PI磷酸化衍生物(PIP)表现出高亲和力（图1a）。此外，虽然ALOX12不直接结合任何磷脂，但ALOX12-PHLDA2复合物显示出与PHLDA2相同的结合模式，表明PHLDA2能够将ALOX12募集到特定的磷脂上（图1b）。
第二步，ALOX12和ALOX12/PHLDA2复合物对磷脂的氧化活性
检测发现PHLDA2对ALOX12介导的不同类别磷脂的脂质过氧化有显著影响，其中PHLDA2能显著增强ALOX12催化的花生四烯酸酯化磷脂（18:0/20:4-PA）的过氧化，抑制ALOX12的活性诱导PE或PC的过氧化（图1c-e）。表明PHLDA2可显著增强ALOX12的活性，诱导SAPA过氧化，与其与PA的强结合一致。说明PHLDA2通过其选择性结合磷脂的能力调控ALOX12对于磷脂的选择性过氧化。
第三步，ALOX12/PHLDA2过氧化PA是否直接刺激铁死亡
在ACSL4/GPX4双敲除细胞中孵育含有18:0/20:4-PA的脂质体（图1f）。在PHLDA2和ALOX12共表达后，PA诱导了高水平的铁死亡（图1g）。表明PHLDA2/ALOX12复合物可以通过催化PUFA-PA的过氧化在没有经典铁死亡诱导剂的条件下启动铁死亡。
以上结果表明：PHLDA2是通过招募ALOX12到细胞膜附近，促使更容易催化脂质氧化，从而诱发ROS铁死亡。证据链步步为营，充分证明PHLDA2在ALOX12调控铁死亡中的价值！
图1 PHLDA2 优先与 PA 结合进行磷脂过氧化反应，启动铁死亡（Ref. Fig3/S3）
全文分享可查阅：【《Cell Metab》解读：铆钉新型铁死亡机制！PHLDA2通过招募脂氧合酶介导磷脂过氧化铁死亡抑癌】。
如有相关科研问题，欢迎留言探讨。
第一步，PHLDA2能够将ALOX12募集到特定的磷脂上
研究PHLDA2与不同类型磷脂的结合亲和力，发现PHLDA2对PA、PS、PI和PI磷酸化衍生物(PIP)表现出高亲和力（图1a）。此外，虽然ALOX12不直接结合任何磷脂，但ALOX12-PHLDA2复合物显示出与PHLDA2相同的结合模式，表明PHLDA2能够将ALOX12募集到特定的磷脂上（图1b）。
第二步，ALOX12和ALOX12/PHLDA2复合物对磷脂的氧化活性
检测发现PHLDA2对ALOX12介导的不同类别磷脂的脂质过氧化有显著影响，其中PHLDA2能显著增强ALOX12催化的花生四烯酸酯化磷脂（18:0/20:4-PA）的过氧化，抑制ALOX12的活性诱导PE或PC的过氧化（图1c-e）。表明PHLDA2可显著增强ALOX12的活性，诱导SAPA过氧化，与其与PA的强结合一致。说明PHLDA2通过其选择性结合磷脂的能力调控ALOX12对于磷脂的选择性过氧化。
第三步，ALOX12/PHLDA2过氧化PA是否直接刺激铁死亡
在ACSL4/GPX4双敲除细胞中孵育含有18:0/20:4-PA的脂质体（图1f）。在PHLDA2和ALOX12共表达后，PA诱导了高水平的铁死亡（图1g）。表明PHLDA2/ALOX12复合物可以通过催化PUFA-PA的过氧化在没有经典铁死亡诱导剂的条件下启动铁死亡。
以上结果表明：PHLDA2是通过招募ALOX12到细胞膜附近，促使更容易催化脂质氧化，从而诱发ROS铁死亡。证据链步步为营，充分证明PHLDA2在ALOX12调控铁死亡中的价值！
图1 PHLDA2 优先与 PA 结合进行磷脂过氧化反应，启动铁死亡（Ref. Fig3/S3）
全文分享可查阅：【《Cell Metab》解读：铆钉新型铁死亡机制！PHLDA2通过招募脂氧合酶介导磷脂过氧化铁死亡抑癌】。
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