神经传导检查是临床常用的反映神经功能的检查，其传导速度代表最快的有髓纤维的速度，是神经病理生理改变的一个非特异指标。神经传导速度的降低可能和很多因素有关，比如轴膜兴奋性（去极化或超极化）、轴突变细、离子通道阻滞、脱髓鞘或髓鞘再生导致结间区缩短等。常规的神经传导检查可以评估髓鞘功能和轴突数量，但无法了解神经的轴突膜兴奋性及轴突上离子通道的功能。轴突的兴奋性取决于轴突膜的各种离子通道、钠钾泵以及离子交换体的交互网络作用。短暂性钠通道和持续性钠通道位于郎飞结区，短暂性钠通道是产生动作电位的主要离子通道，持续性钠通道产生局部兴奋，调节细胞膜兴奋性；近结旁区的快钾通道可以限制动作电位的后放电，防止再兴奋；慢钾通道（Ks）主要位于郎飞结区，少量位于结间区，限制异位放电和减少兴奋性，是外向整流电流；结间区还有电压依赖的K电流（Ik）和超极化后激活的内向整流电流（Ih）用于维持膜电位的稳定；另外还有钠钾泵（保持细胞内低钠浓度和膜电位）以及由钠离子浓度驱动完成细胞内钠和钙排除或转入的钠钙交换体。近年来，神经兴奋性试验（nerve excitability test，NET）作为一项新技术填补了传统的神经传导检测的不足。NET可以检测轴膜的兴奋性和轴膜离子通道的功能，为研究神经系统疾病的病理生理机制提供更多信息。NET最早报道于1998年，由Bostock等研发，可以敏感检测静息膜电位以及各种离子通道和钠钾泵激活后的膜电位变化。目前可以在较短的时间内测量多种神经兴奋性参数，大大提高了其临床应用。NET不是直接测量轴突膜电位，而是通过追踪达到目标电位波幅所需要电流强度的变化间接反映轴突兴奋性的变化。目标电位定义为“阈值”，设定为复合肌肉动作电位或感觉动作电位最大波幅的40%。通过不同的条件性刺激（如超极化或去极化长时程阈值下刺激，短时程超强刺激等）改变轴突兴奋性，使达到阈值的测试刺激的刺激强度发生变化，这种改变通过计算机软件TROND追踪记录和分析，形成一整套轴突兴奋性数据。与传统的膜片钳技术只能检测细胞不同，无创性NET可以检测活体的轴突离子通道功能。近年来，国外研究者已经将NET应用于多种疾病。因此，文中总结近20年来NET在各种神经系统疾病中应用的文献报道，包括免疫和遗传性的周围神经病、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、脊髓小脑共济失调等神经变性病、癫痫、代谢性神经病、中毒和外伤，为研究这些疾病的病理生理机制提供更多信息。
01
NET的检测内容和各参数的意义
1.1 强度时程时间常数（strength duration time constant）
强度时程时间常数是评估刺激强度和刺激时程的关系参数，这一关系与主动和被动的细胞膜特性相关，反应持续性钠离子通道功能。引起细胞产生动作电位的最小刺激强度叫做基强度，基强度代表刺激时限无限大时达到目标波幅所需最小电流量，反映神经的形态结构特性。1.2 阈值电紧张（threshold electrotonus，TE）应用时程为100ms阈下条件刺激改变膜电位，追踪阈值的变化反映结间区离子通道功能。条件刺激分为去极化和超极化电流。去极化的阈下刺激变化记录为TEd，反映结间区快钾和慢钾离子通道功能；超极化阈下刺激的膜电位变化记录为TEh，反映结间区内向整流通道和钠钾泵功能。1.3 电流-阈值关系应用长时程（200ms）的阈下条件刺激，刺激强度在50%去极化电流至100%超极化电流之间，追踪阈值的变化，从而记录电流-阈值关系。最小电流-阈值关系斜率代表整体曲线的最小斜率，提示结间区离子通道整流情况，去极化时反映钾通道功能，超极化时反映内向整流通道功能。1.4 回归周期记录超强刺激后轴突膜电位兴奋性的恢复过程。根据阈值变化的百分比（%）和两个刺激时间间隔得到回归周期。记录回归周期的相对不应期、超常期（%）、低常期（%）。
02
NET的临床应用
2.1 神经变性病
有研究发现ALS的NET表现为强度时程时间常数延长、超常期增加和TE增大的特征。这些异常表现与轴突离子通道功能障碍相关，特别是持续性钠通道内流增加以及钾通道功能障碍，两者共同作用导致神经兴奋性增加。强度时程时间常数延长不仅出现在散发性ALS、连枷臂，SOD1突变和C9orf72突变的遗传性ALS也有类似表现。也有文献报道强度时程时间常数与ALS生存时间相关，强度时程时间常数越长，生存时间越短，提示轴突兴奋性增加是ALS重要的病理生理改变。Noto等报道ALS患者的TEd和TEh增大，呈现外翻的变化，这一改变提示结间区的钾通道以及内向整流电流通道功能障碍。Cheah等发现钾通道功能障碍随着疾病进展和轴突变性逐渐加重。另外，也有文献报道ALS患者出现超常期增大，提示近结旁区快钾功能障碍。NET在其他类型运动神经元疾病中也有类似发现。肯尼迪病是X连锁遗传病，男性患者存在染色体Xq11-12雄激素受体基因外显子1不稳定GAG串联重复序列扩增。临床表现为面部、延髓和肢体肌肉缓慢进行性肌无力和肌萎缩。Vucic等在肯尼迪病患者中发现强度时程时间常数延长，TEd增大，而且强度时程时间常数延长可能是主要的早期特征，进而导致神经轴突兴奋性增加，与临床症状束颤和痉挛也相关。脊肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）主要是染色体5q13.2上SMN1基因发生双等位基因缺失或突变，造成运动神经元生存蛋白1抗体（SMN1）蛋白缺失，引起不同程度的前角细胞或低位脑干运动神经元变性，导致肌无力和萎缩。Farrar等发现青少年型SMA中的NET结果显示强度时程时间常数延长，TEd和TEh增大，低常期增大，但强度时程时间常数延长仅出现在临床症状严重组中，症状轻组则无异常。因此与ALS不同，强度时程时间常数延长不是SMA的早期异常指标。相关性分析中，强度时程时间常数、TEh与SMA功能评分相关，强度时程时间常数和TEh越大，严重程度越明显。综上，SMA患者NET结果表现为结间区钾通道功能障碍，郎飞结区钾通道代偿性上调以及持续钠通道上调，而后者与神经再生和再支配相关；青少年型SMA具有部分轴突侧支支配的能力，可以代偿运动神经元丢失，因此病情相对稳定，生存期也相对较ALS长。Kariyawasam等报道了用诺西那生钠治疗儿童型SMA患儿，随访发现NET参数改善，包括基强度增高，TE减小，超常期减小。脊髓小脑共济失调3型（spinocerebellar ataxia-3，SCA3）是常染色体显性遗传病，由14号染色体长臂上ATXN3基因CAG扩增导致。扩增的数量不同，症状也有所不同。SCA3的临床表现有小脑性共济失调、周围神经病、眼球扫视和追踪缓慢、运动神经元变性、强直和痉挛。Farrar等在SCA3患者中发现强度时程时间常数延长，提示持续性钠离子内流增加，但是在症状前的SCA3患者中未发现强度时程时间常数延长。Kanai等也发现SCA3患者强度时程时间常数延长，而且与肌肉痉挛程度相关，用钠通道阻滞剂美西律治疗后，痉挛明显改善，强度时程时间常数也缩短。2.2 免疫介导的周围神经病免疫介导的周围神经病引起的结旁区或结间区脱髓鞘会导致离子通道的暴露，改变髓鞘阻抗。另外如果免疫攻击发生在郎飞结，也可导致郎飞结钠通道的功能异常。周围神经结构的改变可导致更加复杂的膜电位特性的变化。近年来，多项研究发现了不同类型的免疫介导的周围神经病的NET特点，根据这些NET特点也为这类疾病的病理生理机制、诊断、治疗提供了很多有用信息。2.2.1 吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）GBS分为急性炎性脱髓鞘神经根神经病（acute inflammatory demyelination polyradiculoneuropathy，AIDP）和急性运动（感觉）轴索性神经病/急性运动感觉轴索性神经病（acute motor axonal neuropathy/acute motor sensory axonal neuropathy，AMAN/AMSAN）。Kuwabara等比较了这两类GBS的正中神经NET检测结果，发现两者不同。AIDP患者正中神经腕部的NET结果均正常，可能与脱髓鞘的部位选择性累及神经末梢或神经根有关，而常规的NET检测部位在腕部所以没有发现NET检测参数异常。相反，AMAN/AMSAN患者的NET出现相对不应期增加。在RC检查中，成对刺激在间隔时间为2ms时，测试刺激由于郎飞节钠通道的失活而被条件刺激阻滞。这一异常提示神经节苷脂抗体（GM1和GD1a）可能导致了郎飞结钠通道功能异常。2.2.2 慢性炎性脱髓鞘性神经根神经病（chronic inflammatory demyelination polyradiculoneuropathy，CIDP）CIDP是一类慢性节段性脱髓鞘的多发神经根神经病，分为经典型和变异型。NET常规检查的部位正中神经腕部是易受累区域，节段性脱髓鞘可以导致髓鞘阻抗减小，离子通道暴露，从而影响轴膜兴奋性及离子通道功能。Cappelen等发现经典型CIDP最显著的异常是TE增大（外翻），TEd和TEh改变、增大。Sung等也发现48%的CIDP患者TE异常，而且与疾病病程、严重程度、免疫治疗效果相关。Lin等发现应用免疫球蛋白治疗后，CIDP患者的强度时程时间常数、TE、超常期很快均有所改善。Sung等发现通过比较超常期、低常期和TEh（10-20ms）可以在早期阶段区分急性起病CIDP和AIDP，以此选择更合适治疗方案。2.2.3 多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy，MMN）MMN是一类免疫介导的运动神经病，临床表现为进行性不对称的肌无力和肌萎缩，不伴感觉受累。神经传导可以发现运动神经传导阻滞。许多患者有GM1-IgM抗体滴度增高。Kiernan等发现MMN患者传导阻滞神经的远端出现兴奋性异常，表现为电流-阈值关系最小斜率降低，TE增大，超常期增大，这些发现符合神经超极化，兴奋性降低，提示在传导阻滞部位的远端可能存在钠钾泵功能障碍。然而，Cappelen等在远离传导阻滞的神经部位检测，则未发现NET异常，提示MMN是一种局灶性疾病。2.3 遗传性周围神经病2.3.1 腓骨肌萎缩症（charcot-marie-tooth，CMT）CMT是由多种基因突变引起的一系列遗传性周围神经病，常见的是CMT1、2和X型。特征性表现为下肢远端无力、足部畸形和感觉障碍。Nodera等报道CMT1A患者NET检测结果表现为TE外翻，强度时程时间常数和回归周期无明显变化，提示由于髓鞘缺失导致结间区电流通路结构破坏，钾通道功能障碍。Liang等报道在CMTX患者中发现TE外翻，回归周期中度变化，提示结间区缩短，郎飞结区快钾电流增多，内向整流电流改变，轴突呈现超极化改变。2.3.2 遗传性压力易感性周围神经病（hereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP）HNPP是一种反复发作性易卡压部位脱髓鞘性神经病，与PMP22缺失和点突变相关。患者一般表现为单神经麻痹，发生在经常受压或创伤区域。Farrar等在HNPP病例中发现感觉和运动神经NET都存在异常，包括TE外翻，电流-阈值关系的斜率减小，超常期增大以及不应期缩短，神经呈现超极化。NET异常提示HNPP可能的发病假说：在病情稳定阶段，神经腊肠样改变或轴突紧缩处钠钾泵功能障碍，导致钠离子在轴突内蓄积，使得钠离子向远端轴突播散，继而使远端轴突的钠钾泵过度激活，导致远端轴突超极化，长期如此神经髓鞘呈现腊肠样水肿。如果受到机械压迫，稳定状态的兴奋性改变加剧，导致远端轴突超极化更加明显，从而出现传导阻滞。2.4 代谢性神经病变2.4.1 糖尿病神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）1型和2型糖尿病的DPN都有一些关于NET的研究。Misawa等发现DPN患者的NET检测结果与血糖水平相关。糖化血红蛋白越高，超常期阈值改变增大，而低常期阈值改变减小，这一发现提示高血糖下郎飞结区或结旁区钾电流减少。而钾电流的减少可能是由于代谢因素或者脱髓鞘导致结间区离子通道暴露。Misawa等应用Latent Addition（NET的一个项目）也发现DPN患者神经痛和感觉异常与持续性钠离子内流增加有关。Sung等在108例糖尿病患者中发现合并神经病变的患者NET基强度增大，TE阈值改变减小（内翻），超常期和低常期阈值改变减小，而且糖化血红蛋白水平也与超常期阈值改变相关，提示神经兴奋性异常是DPN的早期指标。Kwai等比较了用胰岛素治疗前后1型糖尿病患者DPN的NET检查结果发现治疗后NET参数有明显改善。2.4.2 慢性肾功能不全相关神经病变Kiernan等报道慢性肾功能不全患者感觉和运动神经的NET可以表现为强度时程时间常数缩短、TE内翻、不应期延长、超常期和低常期阈值改变减小，提示轴突去极化，可能与高钾血症相关。Krishnan等还研究了肾功能衰竭患者血浆置换前后下肢运动神经NET检查结果，发现神经出现去极化改变，包括不应期增加，超常期和低常期缩短和TE内翻，而且这些异常与血钾水平及疾病严重程度相关，而血浆置换后这些NET异常指标明显改善。2.5 中毒相关神经病变化疗药导致的周围神经病变是肿瘤治疗后常见的不良反应。通常表现为感觉或感觉运动轴索性周围神经病，病理生理机制还不明确。目前关于奥沙利铂相关NET研究提示奥沙利铂的不良反应是神经毒性，患者可出现急性和慢性神经病变。急性症状为用药后出现冷刺激后感觉异常或感觉减退以及肌肉痉挛，大多在1周内缓解。奥沙利铂导致的慢性感觉神经病与剂量相关，症状可能持续时间长。奥沙利铂导致的急性神经病变常伴随周围神经兴奋性增高，可以看到运动神经后放电电位。NET结果提示运动神经不应期和相对不应期时间明显延长，超常期阈值改变增大，但感觉神经不应期和超常期阈值改变却是减小。这些异常发现与河豚毒素导致的结果相仿，两者均与电压门控钠通道功能的障碍有关。奥沙利铂导致的慢性神经病变是以长度依赖的感觉轴索病变为主，与顺铂等其他化疗药类似。Park等对奥沙利铂治疗的患者进行了NET的纵向随访，发现感觉神经兴奋性异常（TE阈值改变逐渐增大以及不应期逐渐减小），但运动神经保持正常。更有意义的是，感觉神经兴奋性异常出现早于感觉波幅降低，提示可以通过这些指标早期发现异常，及早干预，避免发生不可逆转的神经病变。重金属相关中毒性周围神经病也有一些报道。Chien等报道了14例因工作暴露导致铅中毒神经病变的NET检查结果。NET表现为静息膜电位出现超极化，超极化阈值电紧张阈值改变增大，低常期阈值改变增大，这些异常参数提示铅通过干扰钾通道功能和内向整流电流，导致神经超极化，而且NET参数异常与血铅水平和常规电生理指标呈相关性。2.6 癫痫对有基因突变的癫痫患者中进行的NET检查发现，离子通道病可能同时影响中枢神经系统和周围神经的功能，因为这些离子通道同时在中枢和周围神经表达。Kiernan等报道了5例SCN1B突变（编码钠通道β亚基）的癫痫病例的NET检查结果发现，强度时程时间常数减少、不应期缩短、去极化TE增大（外翻），提示钠离子内流减少，与河鲀毒素导致的钠通道功能障碍相似。Tomlinson等在1例KCNQ2基因（编码Kv7.2的亚基）突变的癫痫患者中发现去极化TE阈值改变减少，提示慢钾电流的减少。Tomlinson等还报道了发作性共济失调（episodic ataxia，EA）1型和2型病例的NET检查结果。EA1型是编码Kv1.1的基因，其突变可出现神经肌强直，NET表现为TEd阈值改变明显减小（内翻）超常期阈值改变减小。而EA2型的NET检查结果异常无法用单一离子通道来解释，可能更多与神经膜细胞的受累以及巴雷特电阻效应相关。2.7 其他疾病Chen等报道了脑卒中患者的周围神经的兴奋性变化，NET检查结果提示瘫痪侧正中神经达到最大运动波幅的50%所需电流量增高、低常期阈值改变降低、超极化阈值电紧张增大、电流-阈值关系最小斜率减少，提示脑卒中后瘫痪侧肢体的周围神经兴奋性降低，对刺激的适应力减小。Teng等报道了纤维肌痛症患者的感觉神经兴奋性特征，发现超常期阈值改变增加，低常期阈值改变增加，与巴雷特电阻效应以及结旁区快钾通道功能障碍相关，这些异常与疼痛的产生有关系。
03
总结
文中总结了神经轴突兴奋性的最新检测方式，NET技术在临床的应用情况。NET可以了解疾病的病理生理机制，对评估治疗的疗效，早期发现神经毒性都有重要作用。随着对离子通道的生理功能的更多了解，为神经系统疾病的治疗也提供了新靶点。药物干预这些离子通道和钠钾泵可能成为神经系统疾病新的治疗方式，但是需要更多前瞻性双盲对照研究进行更准确的评估。目前，一些神经系统疾病的临床研究应用NET技术反映药物效果以及预测临床预后，但这一检测方法作为临床实验的作用和效用需要未来更多的研究进行探索。
中国临床神经科学 2024年8月第32卷第5期
作者：朱冬青 陈向军（复旦大学附属华山医院神经内科）
01
NET的检测内容和各参数的意义
1.1 强度时程时间常数（strength duration time constant）
强度时程时间常数是评估刺激强度和刺激时程的关系参数，这一关系与主动和被动的细胞膜特性相关，反应持续性钠离子通道功能。引起细胞产生动作电位的最小刺激强度叫做基强度，基强度代表刺激时限无限大时达到目标波幅所需最小电流量，反映神经的形态结构特性。1.2 阈值电紧张（threshold electrotonus，TE）应用时程为100ms阈下条件刺激改变膜电位，追踪阈值的变化反映结间区离子通道功能。条件刺激分为去极化和超极化电流。去极化的阈下刺激变化记录为TEd，反映结间区快钾和慢钾离子通道功能；超极化阈下刺激的膜电位变化记录为TEh，反映结间区内向整流通道和钠钾泵功能。1.3 电流-阈值关系应用长时程（200ms）的阈下条件刺激，刺激强度在50%去极化电流至100%超极化电流之间，追踪阈值的变化，从而记录电流-阈值关系。最小电流-阈值关系斜率代表整体曲线的最小斜率，提示结间区离子通道整流情况，去极化时反映钾通道功能，超极化时反映内向整流通道功能。1.4 回归周期记录超强刺激后轴突膜电位兴奋性的恢复过程。根据阈值变化的百分比（%）和两个刺激时间间隔得到回归周期。记录回归周期的相对不应期、超常期（%）、低常期（%）。
02
NET的临床应用
2.1 神经变性病
有研究发现ALS的NET表现为强度时程时间常数延长、超常期增加和TE增大的特征。这些异常表现与轴突离子通道功能障碍相关，特别是持续性钠通道内流增加以及钾通道功能障碍，两者共同作用导致神经兴奋性增加。强度时程时间常数延长不仅出现在散发性ALS、连枷臂，SOD1突变和C9orf72突变的遗传性ALS也有类似表现。也有文献报道强度时程时间常数与ALS生存时间相关，强度时程时间常数越长，生存时间越短，提示轴突兴奋性增加是ALS重要的病理生理改变。Noto等报道ALS患者的TEd和TEh增大，呈现外翻的变化，这一改变提示结间区的钾通道以及内向整流电流通道功能障碍。Cheah等发现钾通道功能障碍随着疾病进展和轴突变性逐渐加重。另外，也有文献报道ALS患者出现超常期增大，提示近结旁区快钾功能障碍。NET在其他类型运动神经元疾病中也有类似发现。肯尼迪病是X连锁遗传病，男性患者存在染色体Xq11-12雄激素受体基因外显子1不稳定GAG串联重复序列扩增。临床表现为面部、延髓和肢体肌肉缓慢进行性肌无力和肌萎缩。Vucic等在肯尼迪病患者中发现强度时程时间常数延长，TEd增大，而且强度时程时间常数延长可能是主要的早期特征，进而导致神经轴突兴奋性增加，与临床症状束颤和痉挛也相关。脊肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）主要是染色体5q13.2上SMN1基因发生双等位基因缺失或突变，造成运动神经元生存蛋白1抗体（SMN1）蛋白缺失，引起不同程度的前角细胞或低位脑干运动神经元变性，导致肌无力和萎缩。Farrar等发现青少年型SMA中的NET结果显示强度时程时间常数延长，TEd和TEh增大，低常期增大，但强度时程时间常数延长仅出现在临床症状严重组中，症状轻组则无异常。因此与ALS不同，强度时程时间常数延长不是SMA的早期异常指标。相关性分析中，强度时程时间常数、TEh与SMA功能评分相关，强度时程时间常数和TEh越大，严重程度越明显。综上，SMA患者NET结果表现为结间区钾通道功能障碍，郎飞结区钾通道代偿性上调以及持续钠通道上调，而后者与神经再生和再支配相关；青少年型SMA具有部分轴突侧支支配的能力，可以代偿运动神经元丢失，因此病情相对稳定，生存期也相对较ALS长。Kariyawasam等报道了用诺西那生钠治疗儿童型SMA患儿，随访发现NET参数改善，包括基强度增高，TE减小，超常期减小。脊髓小脑共济失调3型（spinocerebellar ataxia-3，SCA3）是常染色体显性遗传病，由14号染色体长臂上ATXN3基因CAG扩增导致。扩增的数量不同，症状也有所不同。SCA3的临床表现有小脑性共济失调、周围神经病、眼球扫视和追踪缓慢、运动神经元变性、强直和痉挛。Farrar等在SCA3患者中发现强度时程时间常数延长，提示持续性钠离子内流增加，但是在症状前的SCA3患者中未发现强度时程时间常数延长。Kanai等也发现SCA3患者强度时程时间常数延长，而且与肌肉痉挛程度相关，用钠通道阻滞剂美西律治疗后，痉挛明显改善，强度时程时间常数也缩短。2.2 免疫介导的周围神经病免疫介导的周围神经病引起的结旁区或结间区脱髓鞘会导致离子通道的暴露，改变髓鞘阻抗。另外如果免疫攻击发生在郎飞结，也可导致郎飞结钠通道的功能异常。周围神经结构的改变可导致更加复杂的膜电位特性的变化。近年来，多项研究发现了不同类型的免疫介导的周围神经病的NET特点，根据这些NET特点也为这类疾病的病理生理机制、诊断、治疗提供了很多有用信息。2.2.1 吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）GBS分为急性炎性脱髓鞘神经根神经病（acute inflammatory demyelination polyradiculoneuropathy，AIDP）和急性运动（感觉）轴索性神经病/急性运动感觉轴索性神经病（acute motor axonal neuropathy/acute motor sensory axonal neuropathy，AMAN/AMSAN）。Kuwabara等比较了这两类GBS的正中神经NET检测结果，发现两者不同。AIDP患者正中神经腕部的NET结果均正常，可能与脱髓鞘的部位选择性累及神经末梢或神经根有关，而常规的NET检测部位在腕部所以没有发现NET检测参数异常。相反，AMAN/AMSAN患者的NET出现相对不应期增加。在RC检查中，成对刺激在间隔时间为2ms时，测试刺激由于郎飞节钠通道的失活而被条件刺激阻滞。这一异常提示神经节苷脂抗体（GM1和GD1a）可能导致了郎飞结钠通道功能异常。2.2.2 慢性炎性脱髓鞘性神经根神经病（chronic inflammatory demyelination polyradiculoneuropathy，CIDP）CIDP是一类慢性节段性脱髓鞘的多发神经根神经病，分为经典型和变异型。NET常规检查的部位正中神经腕部是易受累区域，节段性脱髓鞘可以导致髓鞘阻抗减小，离子通道暴露，从而影响轴膜兴奋性及离子通道功能。Cappelen等发现经典型CIDP最显著的异常是TE增大（外翻），TEd和TEh改变、增大。Sung等也发现48%的CIDP患者TE异常，而且与疾病病程、严重程度、免疫治疗效果相关。Lin等发现应用免疫球蛋白治疗后，CIDP患者的强度时程时间常数、TE、超常期很快均有所改善。Sung等发现通过比较超常期、低常期和TEh（10-20ms）可以在早期阶段区分急性起病CIDP和AIDP，以此选择更合适治疗方案。2.2.3 多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy，MMN）MMN是一类免疫介导的运动神经病，临床表现为进行性不对称的肌无力和肌萎缩，不伴感觉受累。神经传导可以发现运动神经传导阻滞。许多患者有GM1-IgM抗体滴度增高。Kiernan等发现MMN患者传导阻滞神经的远端出现兴奋性异常，表现为电流-阈值关系最小斜率降低，TE增大，超常期增大，这些发现符合神经超极化，兴奋性降低，提示在传导阻滞部位的远端可能存在钠钾泵功能障碍。然而，Cappelen等在远离传导阻滞的神经部位检测，则未发现NET异常，提示MMN是一种局灶性疾病。2.3 遗传性周围神经病2.3.1 腓骨肌萎缩症（charcot-marie-tooth，CMT）CMT是由多种基因突变引起的一系列遗传性周围神经病，常见的是CMT1、2和X型。特征性表现为下肢远端无力、足部畸形和感觉障碍。Nodera等报道CMT1A患者NET检测结果表现为TE外翻，强度时程时间常数和回归周期无明显变化，提示由于髓鞘缺失导致结间区电流通路结构破坏，钾通道功能障碍。Liang等报道在CMTX患者中发现TE外翻，回归周期中度变化，提示结间区缩短，郎飞结区快钾电流增多，内向整流电流改变，轴突呈现超极化改变。2.3.2 遗传性压力易感性周围神经病（hereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP）HNPP是一种反复发作性易卡压部位脱髓鞘性神经病，与PMP22缺失和点突变相关。患者一般表现为单神经麻痹，发生在经常受压或创伤区域。Farrar等在HNPP病例中发现感觉和运动神经NET都存在异常，包括TE外翻，电流-阈值关系的斜率减小，超常期增大以及不应期缩短，神经呈现超极化。NET异常提示HNPP可能的发病假说：在病情稳定阶段，神经腊肠样改变或轴突紧缩处钠钾泵功能障碍，导致钠离子在轴突内蓄积，使得钠离子向远端轴突播散，继而使远端轴突的钠钾泵过度激活，导致远端轴突超极化，长期如此神经髓鞘呈现腊肠样水肿。如果受到机械压迫，稳定状态的兴奋性改变加剧，导致远端轴突超极化更加明显，从而出现传导阻滞。2.4 代谢性神经病变2.4.1 糖尿病神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）1型和2型糖尿病的DPN都有一些关于NET的研究。Misawa等发现DPN患者的NET检测结果与血糖水平相关。糖化血红蛋白越高，超常期阈值改变增大，而低常期阈值改变减小，这一发现提示高血糖下郎飞结区或结旁区钾电流减少。而钾电流的减少可能是由于代谢因素或者脱髓鞘导致结间区离子通道暴露。Misawa等应用Latent Addition（NET的一个项目）也发现DPN患者神经痛和感觉异常与持续性钠离子内流增加有关。Sung等在108例糖尿病患者中发现合并神经病变的患者NET基强度增大，TE阈值改变减小（内翻），超常期和低常期阈值改变减小，而且糖化血红蛋白水平也与超常期阈值改变相关，提示神经兴奋性异常是DPN的早期指标。Kwai等比较了用胰岛素治疗前后1型糖尿病患者DPN的NET检查结果发现治疗后NET参数有明显改善。2.4.2 慢性肾功能不全相关神经病变Kiernan等报道慢性肾功能不全患者感觉和运动神经的NET可以表现为强度时程时间常数缩短、TE内翻、不应期延长、超常期和低常期阈值改变减小，提示轴突去极化，可能与高钾血症相关。Krishnan等还研究了肾功能衰竭患者血浆置换前后下肢运动神经NET检查结果，发现神经出现去极化改变，包括不应期增加，超常期和低常期缩短和TE内翻，而且这些异常与血钾水平及疾病严重程度相关，而血浆置换后这些NET异常指标明显改善。2.5 中毒相关神经病变化疗药导致的周围神经病变是肿瘤治疗后常见的不良反应。通常表现为感觉或感觉运动轴索性周围神经病，病理生理机制还不明确。目前关于奥沙利铂相关NET研究提示奥沙利铂的不良反应是神经毒性，患者可出现急性和慢性神经病变。急性症状为用药后出现冷刺激后感觉异常或感觉减退以及肌肉痉挛，大多在1周内缓解。奥沙利铂导致的慢性感觉神经病与剂量相关，症状可能持续时间长。奥沙利铂导致的急性神经病变常伴随周围神经兴奋性增高，可以看到运动神经后放电电位。NET结果提示运动神经不应期和相对不应期时间明显延长，超常期阈值改变增大，但感觉神经不应期和超常期阈值改变却是减小。这些异常发现与河豚毒素导致的结果相仿，两者均与电压门控钠通道功能的障碍有关。奥沙利铂导致的慢性神经病变是以长度依赖的感觉轴索病变为主，与顺铂等其他化疗药类似。Park等对奥沙利铂治疗的患者进行了NET的纵向随访，发现感觉神经兴奋性异常（TE阈值改变逐渐增大以及不应期逐渐减小），但运动神经保持正常。更有意义的是，感觉神经兴奋性异常出现早于感觉波幅降低，提示可以通过这些指标早期发现异常，及早干预，避免发生不可逆转的神经病变。重金属相关中毒性周围神经病也有一些报道。Chien等报道了14例因工作暴露导致铅中毒神经病变的NET检查结果。NET表现为静息膜电位出现超极化，超极化阈值电紧张阈值改变增大，低常期阈值改变增大，这些异常参数提示铅通过干扰钾通道功能和内向整流电流，导致神经超极化，而且NET参数异常与血铅水平和常规电生理指标呈相关性。2.6 癫痫对有基因突变的癫痫患者中进行的NET检查发现，离子通道病可能同时影响中枢神经系统和周围神经的功能，因为这些离子通道同时在中枢和周围神经表达。Kiernan等报道了5例SCN1B突变（编码钠通道β亚基）的癫痫病例的NET检查结果发现，强度时程时间常数减少、不应期缩短、去极化TE增大（外翻），提示钠离子内流减少，与河鲀毒素导致的钠通道功能障碍相似。Tomlinson等在1例KCNQ2基因（编码Kv7.2的亚基）突变的癫痫患者中发现去极化TE阈值改变减少，提示慢钾电流的减少。Tomlinson等还报道了发作性共济失调（episodic ataxia，EA）1型和2型病例的NET检查结果。EA1型是编码Kv1.1的基因，其突变可出现神经肌强直，NET表现为TEd阈值改变明显减小（内翻）超常期阈值改变减小。而EA2型的NET检查结果异常无法用单一离子通道来解释，可能更多与神经膜细胞的受累以及巴雷特电阻效应相关。2.7 其他疾病Chen等报道了脑卒中患者的周围神经的兴奋性变化，NET检查结果提示瘫痪侧正中神经达到最大运动波幅的50%所需电流量增高、低常期阈值改变降低、超极化阈值电紧张增大、电流-阈值关系最小斜率减少，提示脑卒中后瘫痪侧肢体的周围神经兴奋性降低，对刺激的适应力减小。Teng等报道了纤维肌痛症患者的感觉神经兴奋性特征，发现超常期阈值改变增加，低常期阈值改变增加，与巴雷特电阻效应以及结旁区快钾通道功能障碍相关，这些异常与疼痛的产生有关系。
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总结
文中总结了神经轴突兴奋性的最新检测方式，NET技术在临床的应用情况。NET可以了解疾病的病理生理机制，对评估治疗的疗效，早期发现神经毒性都有重要作用。随着对离子通道的生理功能的更多了解，为神经系统疾病的治疗也提供了新靶点。药物干预这些离子通道和钠钾泵可能成为神经系统疾病新的治疗方式，但是需要更多前瞻性双盲对照研究进行更准确的评估。目前，一些神经系统疾病的临床研究应用NET技术反映药物效果以及预测临床预后，但这一检测方法作为临床实验的作用和效用需要未来更多的研究进行探索。
中国临床神经科学 2024年8月第32卷第5期
作者：朱冬青 陈向军（复旦大学附属华山医院神经内科）
